Green Goblin uwolnił serum, które zamienia niewinnych cywilów w zmutowane potwory. Wciel się w Spider-Mana i stań oko w oko z arcywrogami, takimi jak Electro, Shocker, Rhino, Vulture, Doc Oc i wielu innych. Pokonaj niebezpiecznych przeciwników i zbierz ich DNA, aby wyprodukować antidotum na serum mutagenne Green Goblina. W trakcie rozwoju fabuły, zyskasz nowe umiejętności bujania się na pajęczynie, wspinania po ścianach i walki. Doskonała animacja i projekt gry doskonale odzwierciedlają komiksowy styl oryginalnego Spider-Mana.
N70